TTERAPIA GÊNICA PARA IMUNODEFICIÊNCIA DEVIDO À DEFICIÊNCIA EM ADENOSINA DEAMINASE – crianças em bolhas de plástico

Andava curiosa como estavam as pesquisas em torno do tratamento e cura de indivíduos com síndrome de imunuodeficiência combinada e severa em conseqüência da deficiência na produção da enzima adenosina deaminase. A doença é fatal e por ser genética, com gene pode se curar. Entre inúmeros estudosum estudo do início do ano passado conseguiu resultados excepcionais. O resumo e alguns comentários do trabalho publicado no NEJM são apresentados.

TERAPIA GÊNICA PARA IMUNODEFICIÊNCIA DEVIDO À DEFICIÊNCIA EM ADENOSINA DEAMINASE

The New England Journal of Medicine Issue: Volume 360(5),29 January 2009, p 447–458

Autores: Aiuti, Alessandro M.D., Ph.D.; Cattaneo, Federica M.D.; Galimberti, Stefania Ph.D.; Benninghoff, Ulrike M.D.; Cassani, Barbara Ph.D.; Callegaro, Luciano R.N.; Scaramuzza, Samantha Ph.D.; Andolfi, Grazia; Mirolo, Massimiliano B.Sc.; Brigida, Immacolata B.Sc.; Tabucchi, Antonella Ph.D.; Carlucci, Filippo Ph.D.; Eibl, Martha M.D.; Aker, Memet M.D.; Slavin, Shimon M.D.; Al-Mousa, Hamoud M.D.; Al Ghonaium, Abdulaziz M.D.; Ferster, Alina M.D.; Duppenthaler, Andrea M.D.; Notarangelo, Luigi M.D.; Wintergerst, Uwe M.D.; Buckley, Rebecca H.M.D.; Bregni, Marco M.D.; Marktel, Sarah M.D.; Valsecchi, Maria Grazia Ph.D.; Rossi, Paolo M.D.; Ciceri, Fabio M.D.; Miniero, Roberto M.D.; Bordignon, Claudio M.D.; Roncarolo, Maria-Grazia M.D.

Informação sobre os autores: From the San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) (A.A., F.C., U.B., B.C., L.C., S. Scaramuzza, G.A., M.M., I.B., S.M., M.-G.R.), University of Milan-Bicocca (S.G., M.G.V.), Ospedale San Giuseppe (M.B.), San Raffaele Scientific Institute (F.C.), Università Vita–Salute San Raffaele (C.B., M.-G.R.), e MolMed (C.B.) — todos em Milano; Tor Vergata University (A.A., P.R.) e Children's Hospital Bambino Gesù (P.R.) — ambos em Roma; University of Siena, Siena (A.T., F.C.); e University of Turin, Turin (R.M.) — todos na Itália; Immunologische Tagesklinik, Vienna, Austria (M.E.); Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel (M.A., S. Slavin); King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh, Arabia Saudita(H.A.-M., A.A.G.); Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola–Université Libre de Bruxelles, Brussels (A.F.); University Children's Hospital, Berna, Suiça (A.D.); Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA (L.N.); Universitäts-Kinderklinik München, Munique, Alemanha (U.W.); e Duke University Medical Center, Durham, NC, USA (R.H.B.).

RESUMO

Antecedentes: Nós investigamos o resultado a longo prazo da terapia gênica para imunodeficiência combinada grave (SCID), devido à falta de adenosina deaminase (ADA), uma desordem fatal do metabolismo das purinas e imunodeficiência.

Métodos: infusão autóloga de células CD34 + de medula óssea transduzida com um vetor retroviral contendo o gene ADA em 10 crianças com SCID, devido à deficiência de ADA, que não tinha um irmão doador HLA-idêntico, depois de condicionamento não-mieloablativo com busulfan. A terapia enzimática de reposição não foi dada após a infusão das células.

Resultados: Todos os pacientes estão vivos após um seguimento médio de 4,0 anos (variação de 1,8-8,0). Células-tronco hematopoiéticas transduzidas têm transplante estável e em células mielóides diferenciadas contendo o gene ADA (variação média em um ano em linhagens de medula óssea, 3,5-8,9%) e células linfóides (variação média no sangue periférico de 52,4 a 88,0%). Oito pacientes não necessitam de terapia de reposição da enzima, as células de seu sangue continuam a expressar ADA, e eles não têm sinais de desintoxicação defeituosa de metabólitos de purinas. Nove pacientes tiveram reconstituição imune com o aumento da contagem de células T (contagem média de 3 anos, 1,07 × 109 por litro) e normalização da função das células-T. Nos cinco pacientes em quem a substituição da imunoglobulina intravenosa foi interrompida, respostas por anticorpos antígeno específicos foram eliciadas após a exposição a vacinas ou antígenos virais. A proteção eficaz contra infecções e melhora no desenvolvimento físico tornou possível um estilo de vida normal. Os eventos adversos sérios incluíram neutropenia prolongada (em dois pacientes), hipertensão (em um), infecção no cateter central venoso (em dois), a reativação do vírus Epstein-Barr (em um) e hepatite auto-imune (em um).

Conclusões: A terapia gênica, combinado com o condicionamento de intensidade reduzida, é um tratamento seguro e eficaz para SCID em pacientes com deficiência de ADA. (Números ClinicalTrials.gov, NCT00598481 e NCT00599781).


CONSIDERAÇÕES

A deficiência em adenosina deaminase (ADA) é uma forma autossômica recessiva fatal de imunodeficiência combinada severa humana (SCID), do qual a falha para prosperar, respostas imunes prejudicadas e infecções de repetição são características. Níveis tóxicos de metabólitos de purinas (adenosina e adenina desoxirribonucleótidos), devido à deficiência de ADA podem causar alterações hepáticas, neurológicas, esqueléticas e comportamentais e surdez neuro sensorial. Um transplante de células-tronco hematopoiéticas a partir de um irmão HLA-idêntico é o tratamento de escolha, disponível apenas para uma minoria dos pacientes. A utilização de doadores alternativos está associada a um alto risco de morte ou falta de aceitação do transplante ou ausência de reprodução das células transplantadas. Administração de ADA bovina modificada complexado a polietileno glicol (PEG-ADA) corrige as alterações metabólicas e melhora a condição clínica do paciente, mas muitas vezes não consegue sustentar a correção da imunodeficiência. A sua utilização é limitada por anticorpos contra a enzima bovina, auto-imunidade e o alto custo de uma terapia para toda a vida. A terapia gênica é eficaz em pacientes com SCID ligada ao cromossomo X, mas sua utilização tem sido dificultada pela desenvolvimento de leucemia de células T devido a mutagênese insercional causada pelos ensaios com vetor retroviral. Trials piloto têm mostrado a segurança e a viabilidade da terapia gênica em pacientes com SCID, devido à deficiência de ADA, mas todos os pacientes necessitaram de PEG-ADA de manutenção e as células-tronco ADA-transduzidas não foram capazes de reconstituir o sistema imunológico do receptor. Nós já descrevemos dois pacientes com deficiência de ADA, nos quais condicionamento não-mieloablativo permitiu a correção substancial dos defeitos metabólicos e imunológicos um ano após a teapia gênica. Aqui, descrevemos o resultado a longo prazo destas duas crianças e os resultados em oito pacientes adicionais que foram tratados com condicionamento não-mieloablativo, seguido de infusão autóloga de células CD34 + de medula óssea que tinha sido transduzido com um vetor viral com o gene da ADA.