CÉLULAS TRONCO NO DIABETES MELITO TIPO 1

Quero crer que avanços nas terapias para melhorar a vida das pessoas, com o emprego de células troncos representam de fato avanços importantes para a humanidade. Espero também que tais terapias possam ser de acesso para toda a população, para todos que tem direito aos cuidados da saude e necessidade de tratamento. Cuidar de quem necessita ser cuidado,não um privilégio de minorias economica e socialmente favorecidas.

O Prof. Julio Voltarelli da FMRP-USP vem juntamente com um conjunto de muitos outros pesquisadores trabalhos com transplante de células tronco para doenças auto imunes como é o caso da diabetes tipo 1.
Ele é o Coordenador da Divisão de Imunologia Clínica e da Unidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas daFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto- USP
Correspondência para: Julio Cesar VoltarelliHospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Campus USP – Unidade TMO – 5º andar14048-900 – Ribeirão Preto-SPTel.: (16) 2101-9364 – e-mail:jcvoltar@fmrp.usp.br

Um artigo que transcrevo aqui foi publicadopelo Dr.Voltarelli na Revista bras. hematol. hemoter. 2004;26(1):43-45,na seção deTendências / Trends
Transplante de células-tronco hematopoéticas no diabete melito do tipo I
Autologous hematopoietic stem cell transplantation in type I diabetes mellitus

Transplantes autólogos de células-tronco hematopoéticas (TACTH) para doenças auto-imunes(DAÍ)graves e refratárias à terapia convencional têm sido realizados desde 1996, principalmente dirigidos a doenças reumáticas e neurológicas, com resultados encorajadores. De modo geral, dois terços dos pacientes alcançam remissão duradoura da doença auto-imune, embora a morbimortalidade relacionada ao transplante ou à recidiva e progressão da DAI ainda constituam problemas significativos. Baseados nesses resultados e no efeito benéfico da imunossupressão moderada na evolução do diabete melito do tipo I (DM-I), iniciamos,em dezembro de 2003, um protocolo clínico de TACTH para esta doença, em cooperação com a Universidade Northwestern de Chicago, da Universidade de Miami e do National Institutes of Health. Pacientes com DM-I abaixo de 35 anos, diagnosticados há menos de seis semanas ou na fase assintomática (“lua-de-mel”)da doença têm suas CTH mobilizadas com ciclofosfamida (2 g/m2) e G-CSF, coletadas do sangue periférico e criopreservadas. Após o condicionamento com ciclofosfamida (200 mg/kg) e globulina antitimocitária de coelho (4,5 mg/kg) e a infusão das CTH autólogas, os pacientes são seguidos por cinco anos em relação aos aspectos clínicos, endocrinológicos e imunológicos do diabete. Este estudo clínico poderá representar uma importante contribuição científica do transplante de medula óssea brasileiro à moderna era de terapia celular de doenças inflamatórias e degenerativas. Rev. bras. hematol. hemoter. 2004;26(1):43-45.

Desde 1996, vêm sendo realizados em várias partesdo mundo transplantes de células-tronco hematopoéticas (TCTH) para doenças auto-imunes (DAI) graves e refratárias
ao tratamento convencional, com resultados encorajadores. Em sua grande maioria, são transplantes autólogos, com regimes de condicionamento imunoablativos, mas não-mieloablativos, para doenças neurológicas, como a esclerose múltipla ou para doenças reumáticas, como o lúpus sistêmico, a artrite reumatóide ou aesclerose sistêmica. De modo geral, dois terços dos pacientes obtêm remissão prolongada ou estabilização da DAI, com uma mortalidade entre 1,5 e 27%, dependendo da natureza e estágio da doença de base.1 Mais de 500 desses transplantes estão registrados no banco de dados do EBMT/EULAR na Basiléia1 e cerca de 150 foram realizados na Northwestern University, em Chicago-EUA e em outros centros norte-americanos.2 Entre os países em desenvolvimento, apenas o Brasil e a China possuem programasativos de TCTH para DAI,3tendo sido realizado em nosso país um dos primeiros desses transplantes, em 19964 e, a partir de 2001, mais de vinte transplantes foram realizados em um protocolo cooperativo nacional.5 Estimulados por esses resultados iniciais positivos e pelas evidências recentes de transdiferenciação de células-tronco da medula óssea em células somáticas capazes de promover reparação tecidual,6 vários pesquisadores têm expandido a aplicação clínica dos TCTH autólogos para outras DAI, como pênfigos, polineuropatias, doença inflamatória intestinal e vasculites e iniciado protocolos de TCTH alogênicos para algumas DAIs.7 Paralelamente, na Europa, desenvolvem-se protocolos prospectivos randomizados comparando o TCTH autólogo com a terapia convencional otimizada na esclerose sistêmica (projeto ASTIS), esclerose múltipla (ASTIMS) e artrite reumatóide (ASTIRA).1 Propusemos, recentemente, a utilização clínica do TCTH para doenças inflamatórias não propriamente auto-imunes, como a fibrose pulmonar idiopática e a asma brônquica8 e para o diabete melito do tipo 1.9 No diabete melito do tipo I (DM-1), as células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas são destruídas por linfócitos T auto-reativos, causando deficiência na
produção de insulina, que se manifesta predominantemente em crianças e adultos jovens (70% antes dos 35 anos), causando grande morbidade e mortalidade. Um estudo recente da OMS revelou que, em 2000, o diabete causou 154. 308 mortes e custou 6,7 bilhões de dólares em cuidados médicos e 37,7 bilhões em custos indiretos aos países da América do Sul (3,9 e 18,6 bilhões para o Brasil, respectivamente). O tratamento convencional do DM-I com insulina retarda, mas não evita, as complicações crônicas da doença, e o controle rigoroso e repetido da glicemia ao longo do dia(insulinoterapia intensiva), difícil de ser realizado, associa-se a episódios freqüentes de hipoglicemia. Novas abordagens terapêuticas para o DM-I, dirigidas à correção do distúrbio imunológico subjacente, incluem o transplante de pâncreas ou de ilhotas pancreáticas (exige um ou vários doadores cadáveres e o uso perene de ciclosporina), a indução de tolerância com insulina oral, com fragmentos de insulina associados ou não a moléculas de HLA (ainda em fase inicial de investigação) e a imunossupressão farmacológica ou imunobiológica. Esta, utilizando ciclosporina, azatioprina, prednisona, ATG (globulina antitimocitária) ou anticorpo monoclonal anti-CD3, nas fases iniciais da doença, consegue preservar a produção de insulina, medida pelos níveis do peptídio-C e reduzir ou obviar transitoriamente a necessidade de insulina em uma proporção variável de pacientes. Por outro lado, o transplante de medula óssea alogênico, tanto em animais com DM-1 geneticamente determinada como em pacientes com diabete concomitante a hemopatias, mostrou-se capaz de curar ou de transmitir a doença, dependendo do estado do doador (sadio ou diabético).9,12 Essas evidências sugerem que a imunossupressão em altas doses, associada à infusão de CTH, tem o potencial de impedir a destruição total das células pancreáticas produtoras de insulina e induzir respostas clínicas significativas e prolongadas no DM-1. Por razões de segurança, os protocolos iniciais de TCTH deverão empregar CTH autólogas, como na maioria das outras DAI, mas, ao contrário dessas, dirigir-se-ão a pacientes com diagnóstico recente e, portanto, ainda com adequada reserva celular de células beta pancreáticas.
No final de 2002 elaboramos um protocolo piloto deTCTH autólogo para DM-1, em cooperação com pesquisadores americanos (da Northwestern University de Chicago,do NIH de Bethesda e da Universidade de Miami) e da Divisão de Endocrinologia da FMRP-USP. O projeto foi aprovado pelos comitês de ética em pesquisa institucional e nacional (Conep) e recebeu apoio financeiro do Ministério da Saúde, através do Sistema Nacional de Transplantes, da companhia farmacêutica Sang Stat Medical Corporation, da França, que fornece a globulina antitimocitária e de várias agências financiadoras do Centro de Terapia Celular do Hemocentro-RP.
O protocolo inclui pacientes com idade inferior a 35 anos que tenham sido diagnosticados com DM-1 há menos e seis semanas ou estejam na fase assintomática da doença (fase de “lua de mel”). Os pacientes são mobilizados com ciclofosfamida (2 g/m2) e G-CSF (10 ug/kg/d) e condicionados com ciclofosfamida (200 mg/kg) e ATG de coelho (4,5 mg/kg). O protocolo foi iniciado em dezembro/2003, com o transplante do primeiro paciente de 24 anos de idade, que teve alta no D+11, sem complicações, e prevê o acompanhamento de um grupo de 24 pacientes(12 transplantados e 12controles) por um período de cinco anos, monitorizando-se as características clínico-laboratoriais associadas ao diabete (necessidades diárias de insulina, concentração da hemoglobina glicosilada e do peptídio-C da insulina) e a reatividade imunológica humoral,e celular contra as células beta das ilhotas pancreáticas. Se os resultados dessa primeira fase forem favoráveis, será proposto um protocolo randomizado de fase III comparando o transplante com a insulinoterapia intensiva. A era moderna da terapia celular, que promete revolucionar o tratamento de inúmeras doenças graves e a perspectiva de vida das populações afetadas, só pôde desabrochar com o acúmulo da experiência básica e clínica do transplante de medula óssea convencional durante mais de três décadas. A comunidade de transplantadores brasileiros, que deu contribuições significativas nesta área, tem agora a oportunidade, ainda mais valiosa, departicipar de investigações de vanguarda em terapia celular, como neste projeto de TCTH no diabete insulino-dependente.